Wie wirkt sich CBD auf das Endocannabinoid-System aus
Wenn wir uns auf das interessanteste Cannabidiol konzentrieren, stellen wir schnell fest, dass es nicht nur ebenfalls andere Systeme betrifft, sondern auch die Frage der direkten Auswirkung von CBD auf Rezeptoren des Endocannabinoid-Systems problematisch ist. Schauen wir uns die komplizierten Auswirkungen des wichtigsten Cannabinoids vom Hanf auf unseren Körper genauer an. Es wird sich erneut herausstellen, wie komplex und multidimensional die vorteilhafte Wirkung von CBD sein kann.
Schlüssel und Schlösser, also die Grundlagen
Beginnen wir mit der Erinnerung an die Grundlagen der Wirkung von Cannabinoiden auf den menschlichen Körper (und nicht nur menschlichen). Cannabinoide sind alle Stoffe, die das Endocannabinoid-System beeinflussen. Die Rezeptoren dieses Systems sind im ganzen Körper verteilt und die Bereiche ihrer besonderen Konzentration sind gleichzeitig Orte, die von Cannabinoiden beeinflusst werden. Die Rezeptoren dieses Systems (CB1 und CB2) sind am einfachsten mit Schlössern zu vergleichen – sie wurden so entworfen, dass sie von einem bestimmten Schlüsselmodell geöffnet werden können. Dieser natürliche Schlüssel sind Endocannabinoide – Cannabinoide, die vom Körper selbst synthetisiert werden. Die bekanntesten Endocannabinoide sind Anandamid (seine Wirkung stimuliert THC) und 2-Arachidonoglycerin (2-AG, sein pflanzlicher „Zwilling“ ist CBD).
Zu den Unterschieden zwischen verschiedenen Rezeptoren und verschiedenen Arten der Wirkung auf sie werden wir noch kommen. Um das Bild zu vervollständigen, müssen wir noch auf die „passenden Mittel“ hinweisen, d.h. Stoffe, die, obwohl sie nicht aus dem Körper stammen, öffnen sie die Endocannabinoid-„Schlösser“. Im Fall des Endocannabinoid-Systems handelt es sich bei diesen “passenden Mitteln” natürlich um pflanzliche Cannabinoide (Stoffe wie THC oder CBD), aber auch um umstrittene synthetische Cannabinoide. Es ist zu beachten, dass die Fähigkeit, sich mit natürlichen Rezeptoren von Stoffen externen Ursprungs zu verbinden, nichts Besonderes ist – auf diese Weise wirken auf uns Kaffee, Alkohol, Opiaten … Einige „passende Mittel“ sind sogar so gut gemacht, dass die Rezeptoren sie dem Originalschlüssel „vorziehen“ – darauf beruht unter anderem die Gefahr der Einnahme von Opiaten. Im Fall von Cannabinoiden haben wir dieses Problem nicht, was nichts an der Tatsache ändert, dass Cannabinoide pflanzlichen Ursprungs unseren Körper auf viele verschiedene Arten beeinflussen können.
Agonisten, Antagonisten – die verworrene Grammatik der Neurotransmitter
Bevor wir zu der Wirkung von CBD selbst kommen, muss noch präzisiert werden, was wir unter der „Wirkung“ eines bestimmten Stoffes auf den Rezeptor verstehen. Im einfachsten Sinne geht es darum, eine x-Verbindung an das Ende der Synapse anzuschließen und sie zum Senden eines elektrischen Signals anzuregen. Ein Stoff, der so wirkt, wird als „Agonist“ bezeichnet. Agonisten sind also die einfachste Form der Wirkung und entsprechen der Metapher des Schlüssels, der das Schloss aus dem vorherigen Absatz öffnet.
Da es Agonisten gibt, gibt es auch Antagonisten – d.h. Stoffe, die den Gegeneffekt hervorrufen – die die Wirkung eines bestimmten Rezeptors blockieren. Aus diesem Grund werden Agonisten auch Blocker genannt. Ähnlich wirken inverse Agonisten – wie man sich vorstellen kann, sind sie Verbindungen, die wie Agonisten funktionieren (d.h. sie schließen sich an die Rezeptoren auf dieselbe Weise und an der gleichen Stelle an), aber ihre Wirkung ist umgekehrt.
Man muss wissen, dass bei vielen Stoffen die Grenze zwischen agonistischer und antagonistischer Wirkung fließend ist und von der Stoffdosis abhängt.
Am Ende muss noch eine Art der Wirkung auf Rezeptoren erwähnt werden, deren Kenntnis uns bei der Besprechung von CBD nützlich sein wird. Es handelt sich um allosterische Modulation – einen Prozess, bei dem der Stoff die Art und Weise verändert, wie der Rezeptor wirkt. Bei positiver Modulation reagiert der Rezeptor lebhafter auf Stimulation und sendet Signale stärker, bei negativer Modulation – umgekehrt. Bei derartiger Wirkung werden die Verbindungen an Rezeptoren an anderen Stellen gebunden – obwohl bei „normaler“ agonistischer und antagonistischer Wirkung (sowie bei inverser Wirkung) die Bindungsstelle der „Standardport“ ist und man von Orthosterstelle redet, wird sich der Stoff bei der allosterischen Modulation an die allosterische Stelle anschließen. So viel Terminologie.
CBD- und Endocannabinoid-System
Endlich gehen wir zu den Auswirkungen von CBD selbst über. Wie wir sehen werden, ist die Art und Weise, wie es das Endocannabinoid-System beeinflusst, komplex und durchaus nicht offensichtlich. Die erste Überraschung kann bereits die Tatsache sein, dass CBD eine ziemlich geringe Affinität zu Endocannabinoid-Rezeptoren aufweist. Dies bedeutet, dass die Rezeptoren dieses Systems nur sehr ungern an CBD gebunden werden – sie bevorzugen definitiv „natürliches“ Anandamid oder psychoaktives THC (wenn es selbstverständlich dazu kommt, dass CBD und THC zusammen verabreicht werden).
Was den CB1-Rezeptor anbelangt, glaubte man lange Zeit, dass CBD, wenn es schon an ihn gebunden wird, sein schwacher Antagonist ist. Untersuchungen aus dem Jahr 2015 zeigten jedoch, dass CBD neben einer schwachen antagonistischen Wirkung auch an einer etwas anderen Stelle und auf andere Weise an diesen Rezeptor gebunden wird. Es hat sich auch herausgestellt, dass CBD ein starker negativer allosterischer Modulator des CB1-Rezeptors ist. Diese Eigenschaft war in Anwesenheit von THC am spektakulärsten. Es ist seit einiger Zeit bekannt, dass CBD das psychotische Potenzial seines „bösen Zwillings“ bedeutend reduziert. Jetzt wurde nachgewiesen, dass diese Eigenschaft daraus resultiert, dass Cannabidiol die Wirkung von THC auf den CB1-Rezeptor verändert.
Der zweite Hauptrezeptor des Endocannabinoid-Systems ist der CB2-Rezeptor. Unter vielen anderen Funktionen ist er für den Prozess der Entstehung von Entzündungszuständen verantwortlich. Bei CB2 haben wir wieder mit der umgekehrten Wirkung von THC und CBD. Während Ersteres für die Stimulierung von Rezeptoren verantwortlich ist, ist CBD ein inverser Agonist des CB2-Rezeptors, wodurch es seine Wirkung schwächt. Auf diesen
Mechanismus können die entzündungshemmenden Eigenschaften von CBD zurückgeführt werden. Es ist jedoch bemerkenswert, dass Cannabidiol ein ziemlich schwacher inverser CB2-Agonist ist, so dass seine Wirkung auf den Rezeptor gering ist.
Woher kommt also die reiche wohltuende Wirkung von Cannabidiol, wenn es auf einen Rezeptor des für Cannabinoied „dedizierten“ Systems schwach wirkt und die Wirkung von THC eher hemmt (und wir sprechen hier vor allem über gesundheitsfördernde Wirkung von Hanf, bei dem THC nicht zu finden ist), und auf den anderen lediglich unbedeutend wirkt? Der Reichtum an CBD-Effekten ergibt sich sowohl aus der indirekten Wirkung auf das Endocannabinoid-System als auch aus seiner Pleiotropie – Beeinflussung eines breiten Spektrums verschiedener anderer Systeme.
Nicht nur Rezeptoren
CBD beeinflusst das Endocannabinoid-System auch auf zwei andere Weisen – durch Modifizierung der Wirkung der es regulierenden Enzyme und transportierenden Proteine und dadurch – die Konzentration von Anandamid selbst – dem „Standard“-Endocannabinoid.
Beginnen wir mit Enzymen. Wenn man von Körpersystemen redet, wird oft vergessen, dass das System nicht nur Rezeptoren und ihnen „dedizierte“ Neurotransmitter bilden, sondern auch Enzyme, die den gesamten Mechanismus regulieren. Bei dem Endocannabinoid-System ist die Fettsäureamid-Hydrolase (FAAH) ist ein Schlüsselenzym. FAAH ist für den Abbau (Metabolismus) von Anandamid verantwortlich, und CBD ist sein Inhibitor. Mit anderen Worten – Cannabidiol trägt dazu bei, dass das Enzym, das Anandamid abbauen soll, nicht so effizient funktioniert wie es funktionieren sollte, was zu einer erhöhten Konzentration von Anandamid im System und damit zu einer erhöhten Wirkung führt. Wie wir sehen können, funktioniert CBD hier nicht direkt, sondern verbessert nur das natürliche Element dieses Systems. Alles schön, aber es wurde auch entdeckt, dass CBD ein ziemlich schwacher FAAH-Inhibitor ist – daher können die Effekte von Cannabidiol nicht nur (oder sogar zu einem großen Teil) mit seinen Interaktionen mit Enzymen in Verbindung gebracht werden.
Natürlich ist CBD mit seiner Wirkung auf viele kleine Elemente des Endocannabinoid-Systems verbunden. Der nächste Teil dieses Systems, den Cannabidiol beeinflusst, sind Proteine, die Fettsäuren transportieren – FABP. Wie der Name schon sagt, sind diese Proteine für den Transport verantwortlich – in diesem Fall binden sie Anandamid in Synapsen und transportieren es anach außen, wo es von der oben genannten FAAH-Hydrolase abgebaut wird. Ähnlich wie in ihrem Fall konkurriert auch hier CBD erfolgreich mit Anandamid um die Aufmerksamkeit von FABPs und wird daran selbst gebunden. Die Situation mit Hydrolase wiederholt sich – durch heroischen Einsatz von CBD wird weniger Anandamid zur Vernichtung transportiert, sodass mehr von diesem Transmitter im System bleibt, wodurch seine Wirkung stärker ist.
Die „Reinigung“ von Synapsen aus Neurotransmittern durch FABP (oder andere Verbindungen) wird als Wiederaufnahme bezeichnet und die Verlangsamung dieses Prozesses wird von vielen verschiedenen Arzneimitteln und psychoaktiven Stoffen genutzt (so wirkt beispielsweise – selbstverständlich auf ganz andere Systeme – höchstwahrscheinlich das Psychedelikum LSD). Wir können also sagen, dass CBD ein
Inhibitor der Anandamid-Wiederaufnahme ist. Klingt gut, ist aber, wie wir oben gesehen haben, nur ein Teil des Wirkungsmechanismus von Cannabidiol.
Ein Stoff – viele Möglichkeiten
Wir haben die Wirkung von CBD auf das Endocannabinoid-System skizziert. Wie bereits erwähnt, wirkt sich CBD auch auf viele andere Systeme aus, und daraus ergibt sich ein breites Spektrum seiner wohltuenden Wirkung. Diese Interaktionen besprechen wir jedoch im nächsten Artikel. Fassen wir jetzt kurz zusammen, was wir über die Auswirkungen von CBD auf das Endocannabinoid-System wissen:
- CBD ist ein schwacher Antagonist von CB1-Rezeptoren (was sich mit seinen analgetischen Eigenschaften verbinden kann;
- CBD ist ein stark negativer allosterischer Modulator des CB1-Rezeptors (schwächt erheblich die psychoaktive und psychotische Wirkung von THC – natürlich in einer Situation, in der sie zusammen verabreicht werden, aber grundsätzlich kann diese Eigenschaft mit der antipsychotischen und beruhigenden Wirkung von Cannabidiol verbunden sein);
- CBD ist ein schwacher inverser Agonist vom CB2-Rezeptor (was mit seinen entzündungshemmenden Eigenschaften verbunden ist);
- CBD ist ein Inhibitor der Fettsäureamid-Hydrolase (verlangsamt den Abbau von Anandamid);
- CBD ist ein Inhibitor der Anandamid-Wiederaufnahme (d.h. es hält seine Konzentration im System auf einem hohen Niveau).
Wie man sieht, erklärt die differenzierte Wirkung von CBD auf ein System nur in gewissem Maße den Mechanismus der wohltuenden Wirkung von Cannabis auf den menschlichen Körper. Wir sehen gewisse Hinweise auf das analgetische und entzündungshemmende Potenzial von CBD als solches, aber generell sehen wir, dass seine Wirkung vor allem einen indirekten Charakter hat – d.h. die Eigenschaften von Anandamid – dem nativen Neurotransmitter des Endocannabinoid-Systems – verstärkt.
Gleichzeitig sehen wir, dass man über das Endocannabinoid-System hinausgehen und den Einfluss von CBD auf andere Systeme untersuchen muss, um das reiche Wirkungsspektrum von Cannabidiol vollständig verstehen zu können. Wir werden dies im nächsten Artikel tun.
Quellen:
K. Ahn, M. K. McKinney, B. F. Cravatt: Enzymatic Pathways That Regulate Endocannabinoid Signaling in the Nervous System
G. Bennett: Does CBD Bind at the CB1 Receptor? Yes and No
P. Morales, D. P. Hurst, P. H. Reggio: Molecular Targets of the Phytocannabinoids-A Complex Picture
How CBD Works
THC & CBD – Promiscuous Partners With Many Receptors
Turned on By Cannabinoids – CB1 Receptor Pharmakology
